Mai Châu vốn là một trong 5 châu của phủ Chợ Bờ khi thành lập tỉnh Mường, tiền thân của tỉnh Hòa Bình (năm 1886). Đến năm 1892, Mai Châu là một trong 5 châu của Hòa Bình.

Trong Kháng chiến chống Pháp, Mai Châu là phần phía nam sông Đà của huyện Mai Đà, thuộc Liên khu Việt Bắc từ 4 tháng 11 năm 1949 và đến 9 tháng 8 năm 1950 mới nhập vào Liên khu 3.

Ngày 21 tháng 9 năm 1957, huyện Mai Đà chia làm 2 huyện Đà Bắc và Mai Châu. Khi đó Mai Châu gồm 5 xã: Mai Thượng, Mai Hạ, Tân Mai, Pu Bin, Bao La.

Sau năm 1975, huyện Mai Châu có 21 xã: Ba Khan, Bao La, Chiềng Châu, Chiềng Sại, Cun Pheo, Đồng Bảng, Hang Kia, Mai Hạ, Mai Hịch, Nà Mèo, Nà Phòn, Noong Luông, Pà Cò, Piềng Vế, Phúc Sạn, Pù Bin, Tân Mai, Thung Khe, Tòng Đậu, Vạn Mai, Xăm Khòe.

Ngày 26 tháng 12 năm 1990, thành lập thị trấn Mai Châu, thị trấn huyện lỵ huyện Mai Châu trên cơ sở toàn bộ diện tích và dân số của xã Chiềng Sại.

Ngày 27 tháng 3 năm 1999, thành lập xã Tân Sơn trên cơ sở 1.695,6 ha diện tích tự nhiên và 1.090 nhân khẩu của xã Bao La.

Ngày 14 tháng 7 năm 2009, chuyển xã Tân Dân thuộc huyện Đà Bắc về huyện Mai Châu quản lý.

Ngày 17 tháng 12 năm 2019, sáp nhập xã Ba Khan, xã Phúc Sạn và 2 xóm: Suối Lốn, Mó Rút của xã Tân Mai thành xã Sơn Thủy; sáp nhập 5 xóm còn lại: Đoi, Nà Bó, Khoang, Nánh, Thầm Nhân của xã Tân Mai và xã Tân Dân thành xã Tân Thành; sáp nhập xã Piềng Vế vào xã Bao La; sáp nhập xã Nà Mèo vào xã Nà Phòn; sáp nhập ba xã: Noong Luông, Pù Bin, Thung Khe thành xã Thành Sơn; sáp nhập xã Đồng Bảng và xã Tân Sơn thành xã Đồng Tân.[2]

Huyện Mai Châu có 1 thị trấn và 15 xã như hiện nay.